Cuando Colon regresó á España, quedóse en aquellas regiones prendado sin duda de una vida que tan ancho campo prestaba á su actividad aventurera. Armó por cuenta propia una nave, y con ella hizo diferentes viajes de exploracion, en uno de los cuales llevó de piloto al florentino Américo Vespucci, que tuvo la singular fortuna de dar su nombre al nuevo continente. Vióse en peligro de perecer muchas veces en tan diferentes expediciones, y una, entre otras, derrotado por los Indios de Veragua, en Casamuiri, quienes mataron á su piloto Juan de la Colsa, y otros setenta españoles, año de 1508, herido con más de trescientos flechazos, tuvo que esconderse entre unas matas, con la espada en la mano, y á espaldas el broquel, y así le halló próximo á espirar de hambre y miseria Diego de Nicuera, que lo salvó de aquel conflicto.
En 1509 fué nombrado Gobernador de la Nueva Andalucía, y el año siguiente fundó la ciudad de San Sebastian; pero habiendo tenido un choque con los Indios, le hicieron con flecha envenada en un muslo una herida que se curó haciendo ascuas dos planchas de hierro, que obligó al cirujano á que le aplicara en las dos bocas de la llaga. Habiendo escapado de este peligro, fué á dar contra la costa de Cuba, en la cual se hizo pedazos la nave en que iba. Quiso después acercarse á la Jamaica, y anduvo cien leguas siguiendo siempre la orilla del mar, y tan desprovisto de comodidades, que se vió obligado á caminar algunos dias con el agua á la cintura, sin hallar nada que comer, y viéndose precisado, para apagar la sed, á beber una agua encenagada y salitrosa. Llegó por fin á la Jamaica, y de allí se trasladó á Santo Domingo, donde, al decir de algunos, se metió fraile franciscano, y concluyó sus dias en el claustro; pero, segun otros escritores de más autoridad, murió de pesadumbre poco después de su llegada, y tan pobre, que fué necesario mendigar una sábana para envolver su cuerpo y sepultarlo. Dicese que escribió unos Comentarios de sus expediciones, que se han perdido.
Amigo íntimo y compañero de Alonso de Ojeda en muchas de sus expediciones fué Diego de Nicuera, natural de Baeza, en la provincia de Jaén, que también partió á América con Colon en su segundo viaje. Ganó honra y hacienda en la conquista de la isla
